腦小血管疾病（cSVD）是導致血管性認知障礙和失智症（VCID）的常見原因，是導致年齡相關認知功能下降的主要驅動因素。嚴重的VCID包括腦卒中後失智症、亞皮質缺血性血管性失智症、多梗塞性失智症和混合性失智症。儘管VCID被認為是繼阿爾茨海默病（AD）之後第二常見的失智症形式，佔據了20%的失智症病例，但VCID和AD經常同時存在。在VCID中，腦小血管疾病（cSVD）通常影響小動脈、毛細血管和靜脈，其中小動脈硬化和腦淀粉樣血管病變（CAA）是主要的病理機制。在本篇文章中，我們將總結cSVD的病理生理學，並討論可能的病因途徑，重點關注低灌注/低氧、血腦屏障（BBB）失調、腦液排放障礙和血管發炎，以確定cSVD的潛在診斷和治療靶點。 

關鍵詞：血管性認知障礙和失智症（VCID）、腦小血管疾病（cSVD）、血腦屏障（BBB）、腦淋巴引流、血管壁內皮排液（IPAD）、小動脈硬化、腦淀粉樣血管病變（CAA）、低灌注/低氧、血管炎症 

腦血管認知障礙與癡呆症：腦血管小疾病的臨床與病理特徵

概述：腦血管認知障礙與癡呆症（VCID）

腦血管認知障礙與癡呆症（VCID）主要由大腦大、小血管的損傷引起，是老年認知衰退的重要因素。VCID包括中風後癡呆、皮質下缺血性血管性癡呆、多發性梗塞癡呆及混合型癡呆。VCID是僅次於阿茲海默病（AD）的第二大常見癡呆類型，佔所有癡呆症病例的20%，且與AD經常共存。在VCID中，腦血管小疾病（cSVD）常見於細小動脈、毛細血管和靜脈小血管，以動脈硬化和腦淀粉樣蛋白血管病（CAA）為主要病理特徵。

cSVD的神經影像學特徵

cSVD的神經影像學標誌包括腦白質高信號強度、近期小皮質下梗塞、血管起源的漏斗、擴大的腦脊液空間、微出血及腦萎縮。目前cSVD的主要治療方法是控制血管風險因素，如高血壓、血脂異常、糖尿病和吸煙，但由於cSVD病因的異質性，尚未建立確切的治療策略。

cSVD的臨床分類

cSVD在臨床上表現為認知障礙、抑鬱、排尿障礙、步態困難、吞嚥困難和言語障礙。根據病因病理學特徵，cSVD可分為六種類型：動脈硬化、散發性和遺傳性CAA、與CAA不同的遺傳或遺傳性cSVD、炎症和免疫介導的cSVD、靜脈膠原病變及其他cSVD。

1.動脈硬化

動脈硬化是cSVD最常見的形式，表現為小於150微米直徑的血管壁發生透明質增厚。動脈硬化病變中還可發現平滑肌細胞的流失和血管壁中纖維透明質和膠原的沉積。動脈硬化通常伴隨著糖尿病和高血壓的惡化。

2.腦淀粉樣蛋白血管病（CAA）

CAA的特點是淀粉樣β蛋白（Aβ）在腦膜動脈、穿通動脈和毛細血管中逐漸累積，導致血管完整性損失並可能引起自發性腦葉內出血。CAA與MRI上的cSVD神經影像學標誌相關，包括微出血、白質高信號強度和微梗塞。

3.遺傳性cSVD

遺傳性cSVD包括小腦皮質下動脈病變伴有腦白質病變和腦梗死的常染色體顯性遺傳病（CADASIL）、小腦皮質下動脈病變伴有腦白質病變和腦梗死的常染色體隱性遺傳病（CARASIL）等。這些疾病通常伴隨著特定的臨床特徵，如偏頭痛、反復缺血性中風、短暫性腦缺血發作、認知障礙和皮質下癡呆。

4.發炎和免疫相關的cSVD

這一類cSVD的特點是由於感染、自體免疫疾病和罕見的免疫疾病引起的系統性和血管發炎，導致過多的免疫細胞浸潤到血管壁（血管炎）。社區基礎人群研究表明，高中性粒細胞計數與基底節區域擴大的腦脊液空間和漏斗的風險增加有關【139】。血漿C反應蛋白（CRP）或白細胞介素6（IL-6）水平與白質高信號強度（WM

Hs）的存在也呈正相關【140, 141】。這些發現突顯了在發炎和免疫相關的cSVD中，血管發炎和免疫反應的重要性。

5.靜脈膠原病變

靜脈膠原病變是指白質區域沿側腦室的靜脈壁中非發炎性膠原增厚，主要由I型和III型膠原組成。一項針對60歲以上人群的

組織學研究發現，65%的病例中存在靜脈膠原病變【142】。靜脈膠原病變與白質萎縮的嚴重程度或腦周白質缺血有關。有趣的是，研究報告顯示，增加的靜脈膠原而非動脈膠原，是白質高信號強度負擔更高的顯著預測因子【143】。由於靜脈膠原病變還會導致血管腔狹窄或閉塞，因此預計與腦低灌注、腦淋巴引流障礙和血腦屏障（BBB）損傷有關【144】。

6.其他類型的cSVD

儘管放療在治療癌症方面效果顯著，但顱內放射有時會在延遲階段引起不可逆的腦血管損傷。這包括動脈炎、顱內動脈瘤、海綿狀血管畸形和礦化性微血管病【145】。由於內皮細胞和神經元對輻射敏感，cSVD也是放療後的一種併發症。長期跟蹤顱內照射後，常常觀察到包括微出血、微梗死或白質病變在內的cSVD【146】。

造成cSVD的原因

• 缺血/低氧對大腦的影響

• 血腦屏障異常對腦部損傷的影響

• 脑脊液排放障礙對 cSVD 的影響

• 血管炎症對腦部血管損傷的影響

• 預防和治療 cSVD 的策略

• 結論：為 cSVD 開發新的診斷和治療策略

1.缺血/低氧對大腦的影響

大腦需要持續的血液供應，以維持細胞和功能的平衡。然而，腦小血管疾病(cSVD)可能導致動脈硬化、CAA、靜脈膠原病變等病理變化，不僅造成腦血管狹窄，還可能破壞腦自我調節，導致腦血供減少。毛細血管內皮細胞對高剪應力和低血流特別敏感。慢性腦部低血流和間歇性低氧引發氧化壓力、粒線體功能障礙、發炎和蛋白質病變，導致神經退化。特別是白質容易因血流不足/低氧而受損。研究表明，較低的腦血流與更高的白質高信號灶(WMH)負擔相關。大腦白質損傷可能導致腦血流減少。動物研究也表明，慢性低血流導致白質損傷、小梁梗死、出血和認知功能障礙，而APOE-ε4基因更進一步惡化了這些效應。確實，頸動脈重建手術已被證明可以改善重度頸動脈狹窄患者的認知功能，從而改善腦部低血流情況。儘管cSVD的病程可能因亞型而異，但腦血管低血流預計主要觸發病因途徑。

2.血腦屏障異常對腦部損傷的影響

血腦屏障的異常表現為細胞間和細胞內的運輸異常、緊密連接蛋白減少、基底膜異常以及腦血管周圍細胞功能異常。這些異常導致血漿蛋白滲漏和白血細胞滲入腦實質，從而引起星形細胞激活、脫髓鞘和神經退化。神經影像學研究顯示，WMH區域的BBB滲漏明顯高於正常的白質區域，並且與WMH的嚴重程度、年齡和高血壓呈正相關。BBB滲漏可能導致認知功能下降，因此BBB的異常是cSVD症狀的成因之一。特別需要注意的是，慢性腦部低血流或低氧是導致BBB損傷的主要因素之一。諸如HIF-1在低氧條件下上調VEGF等過度VEGF也會通過改變緊密連接蛋白的分佈來加劇BBB滲漏，儘管VEGF還具有有益效應，包括輔助血管形成、修復性血管生成以及缺血性中風後的神經保護作用。腦部低血流還降低了毛細血管周圍細胞的覆蓋，破壞了BBB的完整性。諸如高血壓、糖尿病和吸煙等cSVD危險因素引起氧化壓力，這種氧化壓力通過粒線體功能障礙和ROS產生損害了BBB，然後引起神經血管單元中的興奮毒性、鐵代謝異常、炎症反應、燃燒性細胞死亡以及坏死性細胞死亡。炎症也與BBB異常有關，通過炎症介質和脂肪炎症介質介導的途徑。在嚴重炎症情況下，外周免疫細胞滲入實質，並激活MMPs，導致BBB結構損壞。越來越多的證據表明，APOE-ε4基因導致BBB功能異常，機制可能是通過pericytes中的cyclophilin A-MMP9途徑的過度活化。

3.ISF/CSF排放障礙: 脑脊液排放障礙對 cSVD 的影響

擴散張量成像基於周邊腔道（DTI-ALPS）指數已用於評估脂肪清除功能。ALPS指數與cSVD神經影像標誌相關，包括WMH、微小梁、微出血和擴大的周邊腔道。然而，ALPS指數與認知功能相關，獨立於其他因素[269]。此外，較低的ALPS指數與較低的CSF中Aβ42水平相關。疑似的脂肪清除功能受阻可能會導致ISF/CSF排放停滯，進一步導致有害蛋白質/細胞碎片在腦中積聚，最終導致cSVD相關的認知障礙。IPAD障礙還會導致白質周邊腔道擴大和CAA形成。因此，通過脂肪清除功能和IPAD途徑的ISF/CSF排放調節也應該是cSVD的關鍵病因機制。儘管CAA主要在IPAD途徑中的軟肌細胞層之間的腦膜動脈和穿透性動脈中檢測到[272]，但有時也在毛細血管、靜脈和靜脈中檢測到Aβ沉積。雖然動脈性CAA在AD病例中比靜脈性CAA多五倍，但78％的嚴重CAA病例伴有腦出血[275]的靜脈中也觀察到Aβ沉積。使用TgF344-AD大鼠模型的動物研究顯示，小動脈Aβ沉積先於靜脈Aβ沉積[276]。這些觀察結果表明，IPAD和脂肪清除功能是相關的。持續的IPAD功能障礙會導致動脈性CAA，進一步損害脂肪清除功能，在嚴重病例中導致靜脈血管上的Aβ沉積。已識別腦血管搏動性是ISF/CSF體積流動沿腦血管的推動力。因此，由於腦血管損害引起的血管壁適應性和反應性的改變可能會擾亂cSVD中IPAD和脂肪清除系統的平衡。超快速磁共振腦電圖（MREG）顯示，心臟搏動驅動液體排放沿著周動脈空間，而呼吸搏動介導周靜脈液體流動。因此，心血管或呼吸系統的改變也會影響IPAD和脂肪排放途徑。此外，星形細胞AQP4在調節腦水平衡和脂肪清除系統中發揮著重要作用，發現AQP4在cSVD的白質中被錯位或減少。 

4. 血管發炎與cSVD

血管發炎常以提高同型半胱氨酸、ICAM-1（細胞間黏附分子1）、VCAM-1（血管細胞黏附分子1）、脂蛋白相關磷脂酶A2（Lp-PLA2）、VEGF、E-選擇素、P-選擇素、MMP9、neopterin或CD40等指標的升高為特徵 [280]。血管發炎在氧化壓力、血管內皮功能障礙 [281]、BBB損傷 [282]、動脈粥樣硬化斑塊形成 [283]、管腔狹窄 [284] 和血流動力學障礙 [285] 中起著原因或結果性的作用，最終導致cSVD的發展（圖3）。一項荟萃分析指出，血管發炎與cSVD在由深層穿通動脈供應的腦區，如基底神經節，有關 [280]。來自巨噬細胞的前炎性酶Lp-PLA2的增加被證明是WMH的危險因子 [285]，也是心血管疾病和中風的危險因子 [286]。此外，系統性炎性標記物的基線水平較高可能預測cSVD的嚴重程度和進展 [280]。中性粒細胞計數也與cSVD的負擔和患病率的增加呈示證相關性 [139]。動物研究已經強烈證明了炎症和cSVD之間的關聯，提供了炎症可能是cSVD的主要病因因素的有力證據 [287, 288]。事實上，cSVD的風險因子，如老化 [289, 290] 和高血壓 [291, 292]，已經被認為會引起系統性和血管性炎症。

預防與治療

針對小血管疾病（cSVD）的預防和治療策略至關重要，特別是考慮到它通常是代謝綜合症的次級表現之一。目前，用於改善高血壓和動脈硬化的藥物治療是治療cSVD的標準方法。

1.抗高血壓治療

一項荟萃分析報告指出，接受強化抗高血壓藥物治療的患者與未接受治療的患者相比，白質腦病變（WMH）的進展明顯緩慢[294]。高血壓患者接受治療後，WMH的進展速度較慢[295]。然而，另一研究發現，對於APOE-ε4/ε4和APOE-ε2/ε4攜帶者，他汀類藥物可能會加重與CAA相關的大腦叶出血風險[297]。其他報告未能檢測到抗高血壓藥物和他汀類藥物對WMH進展的預防效果[298-301]。

2.抗栓塞治療

使用阿斯匹林、克洛匹多、二吡酮等抗血栓藥物是防止再發性中風的主要策略，因為血小板活化主要導致血管阻塞[302]。對於腦室梗死後的二重抗血栓治療相對於單一抗血栓治療，已報告減少任何中風和缺血性中風的再發病率[303]。然而，長期使用克洛匹多和阿斯匹林的二重抗血栓治療相對於單獨使用阿斯匹林的治療，增加了主要出血和全因死亡的發生率[304]。因此，長期的抗血栓治療對於患有CAA的cSVD患者需要謹慎考慮。對於腦室梗死患者，研究顯示，與阿斯匹林相比，西洛司朗的使用降低了出血性中風的發生率，因此，西洛司朗似乎是對cSVD的更安全治療選擇[305]。

 
藥物治療的潛在風險

儘管Aducanumab和Lecanemab已獲FDA批准，用於治療早期阿爾茨海默病，通過減少大腦Aβ淀粉樣蛋白的堆積，但不建議用於診斷為CAA的病例[307]。對於AD的抗淀粉樣蛋白免疫治療在許多患者中報告了淀粉樣蛋白相關影像異常（ARIA），特別是在携带APOE4基因等位基因的個體中，其發病率呈基因剂量依賴性增加[308, 309]。ARIA-E以腦室間質水腫或蜘蛛網膜/溝紋溝水腫為特徵，而ARIA-H則表現為微出血或淺表鐵沉積[311]。抗Aβ免疫治療所使用的抗體可能會直接攻擊血管淀粉樣蛋白沉積，引發ARIA。Aβ靶向免疫治療也可能增加血管周圍Aβ的積累，進一步加重CAA和ARIA。通常通過暫停治療或減少劑量來管理ARIA，激素脈衝治療可能會改善ARIA[311]。

3.發炎治療

儘管炎症在cSVD的發病機制中起著重要作用，但目前缺乏特定的抗發炎療法。然而，一些抗發炎藥物，如非類固醇消炎藥（NSAIDs），已被研究用於減輕cSVD的發炎反應[280]。此外，調整生活方式，包括戒煙，控制體重，增加體力活動以及採用抗發炎飲食，可能有助於減輕發炎與cSVD的相關風險。

4.新興療法

基於動物研究，還存在一些新興的cSVD治療策略。例如，一項研究表明，Candesartan，一種AT2受體拮抗劑，通過調節CARASIL模型小鼠中病理性細胞外基質積累，可以減緩血管擴張和腦血流[319]。此外，已報導有多種針對CADASIL的主動或被動免疫療法策略在小鼠模型中有效[320–322]。由於尼克酸單核苷酸補充可以恢復腦血管內皮功能，並改善野生型老鼠的認知功能，因此尼克酸單核苷酸可能對年齡相關的VCID具有保護作用[323]。此外，G-CSF的給予已被證明可以恢復白質損傷，並改善非空間認知功能[324]。米諾地克林還可以減少白質損傷，改善行為，並延長壽命[325]。

結論

隨著對VCID對年齡相關認知衰退的貢獻越來越多地受到認識，更希望深入了解cSVD的病理生理和病因，以制定新的診斷和治療策略。鑒於高血壓、吸煙和糖尿病是cSVD的強烈風險因素，因此合理地考慮將cSVD視為大腦中代謝綜合症的主要表現型。儘管有必要進一步研究這些風險因素與cSVD發病機制的關系，從藥物治療的角度來看，目前還存在潛在的風險和限制。

COVID-19

COVID-19 due to SARS-CoV-2 infection has substantially impacted the population health worldwide since December in 2019. In severe COVID-19 cases, there is respiratory failure and systemic inflammation. COVID-19 patients frequently show neurological symptoms including encephalopathy, encephalitis, and ischemic stroke [226]. Of note, a prospective study enrolling 60 recovered COVID-19 patients demonstrated that neurological symptoms are present in 55% of cases. Neuroimaging found micro-structural and functional brain integrity disruption during COVID-19 recovery [227]. Several case reports also indicate an association between COVID-19 and cSVD [228, 229]. While ischemic stroke occurs during the acute phase of COVID-19, cSVD phenotypes such as microinfarctions and vessel wall contrast enhancement are detected in the later phase [230]. In addition, COVID-19 has been reported to cause cerebrovascular endothelial loss, increasing the number of thin collagen IV-positive vessels lacking endothelial cells [231]. When SARS-CoV-2 infects endothelial cells, a viral protease (Mpro) appears to reduce nuclear factor (NF)-κB essential modulator (NEMO) and suppress the receptor-interacting protein kinase 3 (RIPK3) pathway, leading to endothelial apoptosis and BBB breakdown [231]. Although further studies in larger cohorts are required, COVID-19 is likely associated with a higher risk for cSVD compared to other infective diseases.