NETosis 與抗磷脂綜合症：揭示血栓形成的關鍵機制

深入探討抗磷脂綜合症 (APLS)：中性粒細胞胞外陷阱 (NETs) 的形成及其臨床應用

文獻本文連結：Thromb J. 2024 Mar 28;22(1):32

抗磷脂綜合症（Antiphospholipid Syndrome，簡稱 APLS）是一種全身性免疫失調，表現為反復性血栓形成和不明原因的妊娠丟失。雖然過去研究多著重於實驗室檢測和臨床特徵，但其病因仍未完全揭示。本文探討一個新興理論：中性粒細胞胞外陷阱（NETosis）如何成為凝血與炎症之間的關鍵連結，並對疾病的進展與嚴重程度產生影響。

什麼是抗磷脂綜合症 (APLS)？

抗磷脂綜合症是一種自體免疫疾病，其特徵為高風險的血栓形成和懷孕相關併發症。該疾病可分為原發性（1ry）和繼發性（2ry），常見於其他免疫疾病（如紅斑狼瘡）患者中。儘管其臨床表現多樣，但其核心病理機制仍未明確。

中性粒細胞胞外陷阱 (NETosis) 的新興角色

根據研究，中性粒細胞胞外陷阱（NETosis）是一種免疫反應機制，在抗磷脂綜合症中被認為扮演關鍵角色。NETosis 是中性粒細胞釋放胞外纖維狀結構的過程，這些結構可捕捉病原體，但同時也會促進凝血及加劇炎症反應。

本研究分析了 NETosis 與 APLS 血栓性表現之間的關聯，提出 NETs（NETosis 的產物）可能是疾病進展和嚴重程度的預測因子。

如何測量 NETosis 標記物？

研究中使用酶聯免疫吸附法（ELISA）測量了患者血清中的髓過氧化物酶（Myeloperoxidase, MPO）及組蛋白（Histones）的濃度，並進一步比較了 APLS 患者與健康對照組之間的差異。

• MPO 濃度：> 2.09 ng/ml

• Histones 濃度：> 1.45 ng/ml

這些數值可有效區分 APLS 病例與健康對照（AUC 分別為 0.987 和 1.000），表明 MPO 和 Histones 是 NETosis 病理機制的可靠指標。

NETosis 與抗磷脂綜合症的臨床相關性

研究發現，MPO 和 Histones 水平與多種預後指標存在顯著關聯，包括：

1. 血栓形成風險：更高的 NETs 標記物濃度與血栓事件的發生密切相關。

2. 凝血參數異常：顯著影響凝血酶原時間（PT）和國際標準化比值（INR）。

3. 血紅素下降：低血紅素水平可能與 NETosis 相關炎症反應有關。

這些發現支持早期監測 NETs 標記物的重要性，並為未來針對 NETosis 的治療提供了依據。

抗 NETosis 治療的未來前景

該研究強調了抗 NETosis 治療（如 NETs 抑制劑）對改善 APLS 預後的重要性。透過早期測量 MPO 和 Histones 並採用合適的抗 NETosis 治療，特別是對於有血栓傾向的 APLS 患者，可能顯著降低疾病併發症。

結論與建議

本研究提出，MPO 和 Histones 作為 NETosis 標記物，能夠幫助臨床醫生及早識別高風險 APLS 患者。使用這些標記物的建議臨界值，並結合抗 NETosis 治療，可能在未來改變 APLS 的診療方式，顯著改善患者的生活質量。

相關閱讀與資源

• 抗磷脂抗體與凝血研究：PubMed連結

• 中性粒細胞胞外陷阱的免疫學作用：更多資料

抗磷脂綜合症 (APS)：血栓風險、妊娠併發症及死亡率的全面回顧

文獻本文連結：Front Cardiovasc Med. 2022;9:852777

抗磷脂綜合症 (APS) 是一種罕見的自體免疫疾病，臨床上以反覆的血栓形成及妊娠併發症為主要特徵。本篇回顧探討了 APS 的病理機制、流行病學、妊娠相關表現以及現有和未來的治療策略。

什麼是抗磷脂綜合症 (APS)？

APS 是一種罕見的自體免疫疾病，患者體內的抗體會攻擊細胞膜磷脂或其相關蛋白（如 β2-糖蛋白 I）。該疾病影響約每 10 萬人中的 40 人，其症狀多樣，除血栓及妊娠併發症外，還可能導致血小板減少、溶血性貧血、心瓣膜疾病、腎臟微血管病變及神經系統症狀。

APS 的病理機制與自體抗體起源

抗體的作用機制

APS 的主要病理特徵包括抗體與細胞表面蛋白結合後，誘發細胞內信號傳遞並活化凝血因子。此外，補體激活與中性粒細胞胞外陷阱 (NETs) 的形成也是重要的致病途徑。近期研究指出，內皮蛋白 C 受體 (EPCR) 與溶雙磷脂酸 (LBPA) 的結合也在 APS 的病理發展中扮演關鍵角色。

自體抗體的起源

抗磷脂抗體 (aPL) 的產生原因尚不明確，但研究顯示可能與腸道微生物的交叉抗原反應有關。例如，腸道菌 Roseburia intestinalis 被證明可誘發類似 APS 的自體免疫反應。此外，某些基因多態性（如 HLA 基因）也被認為增加了 aPL 的生成風險。

APS 的臨床表現：血栓與妊娠併發症

血栓形成

APS 的血栓表現可以涉及動脈、靜脈及小血管，甚至導致災難性抗磷脂綜合症 (CAPS)。懷孕期間，由於妊娠本身的高凝狀態，APS 患者的血栓風險更高。估計約四分之一的 APS 血栓事件與妊娠有關，尤其在有高危抗體譜型（如持續性 LAC 或多重 aPL 陽性）或既往血栓史的患者中。

妊娠相關併發症

APS 的妊娠併發症主要包括：

1. 反覆性早期妊娠丟失
   雖然早期流產風險在正常人群中已高達 13%，但有 APS 抗體陽性的患者，其風險顯著增高。

2. 晚期妊娠丟失與胎盤相關併發症
   APS 抗體（尤其是高滴度 aPL）與晚期流產及胎盤功能不全（如胎兒生長受限、早產）密切相關。高達 30% 的 APS 妊娠可能出現胎盤功能障礙。

3. 妊娠高血壓疾病
   APS 與妊娠子癇前症的風險增高相關，報告頻率約為 10-48%。

APS 的治療現狀與挑戰

血栓的預防與治療

目前針對 APS 患者的主要治療是抗凝治療，包括低劑量阿司匹林 (LDA) 和低分子量肝素 (LMWH)。有血栓病史的患者在妊娠期間通常接受治療劑量的 LMWH 與 LDA；而純產科型 APS 患者則接受預防劑量。

然而，這些抗凝治療可能增加出血風險，且在某些病例中，療效並不理想。直接口服抗凝劑 (DOACs) 因為可能的胎兒致畸風險，在妊娠期間通常不被推薦使用。

妊娠併發症的預防

產科型 APS 的預防策略多樣，根據患者病史不同採用不同的方案：

1. 反覆早期流產：建議使用 LDA 結合 LMWH，證據顯示這種組合治療可顯著提高活產率。

2. 胎盤相關併發症：LDA 單獨或結合 LMWH 是主要選擇，但證據有限。

3. 子癇前症與胎盤功能不全：正在研究羥氯喹 (HCQ) 和腫瘤壞死因子 (TNF-α) 抑制劑的潛在作用。

新興療法的探索

由於現有抗凝療法的局限性，研究正集中於非抗凝相關的治療策略，例如針對補體、NETs 和 EPCR/LBPA 複合體的免疫調節治療。

未來展望與結論

APS 是一種病理機制複雜的自體免疫疾病，特別是在妊娠期間，血栓及妊娠併發症的風險顯著增加。雖然目前的治療方法仍然以抗凝為主，但效果有限且存在潛在風險。未來研究應集中於：

1. 深入了解 APS 的病理機制，尤其是抗體產生的觸發因素及其致病途徑。

2. 評估現有與新興治療策略的有效性與安全性。

3. 提高臨床試驗的標準化，以減少結果的異質性。

相關閱讀與資源

• 抗磷脂綜合症的病理與治療研究：PubMed 連結

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