NETosis & Eye

干眼症（DED）被認為是淚液和眼表功能的多因素失調，導致刺激症狀、視覺干擾、淚膜不穩定和淚膜滲透壓增加。此外，它伴隨著眼表的亞急性炎症和神經感覺異常，可能會對眼表造成損害。DED的流行不僅導致患者不適，還會使他們在駕駛、閱讀和娛樂活動中遇到困難。S. Koh等人展示了在適應2019冠狀病毒病（COVID-19）“新常態”以及每天戴口罩超過3小時的情況下，有先前DED病史的女性，其症狀會惡化。

眼表炎症是確定DED的特點。間歇性症狀可能由多種因素觸發，包括環境壓力、隱形眼鏡過度佩戴、過敏原，以及全身性自身免疫疾病的加重。在閉眼的情況下，DED患者的粒細胞與淋巴細胞比例（GLR）較正常人增加。

迄今為止，炎症已被廣泛認可為DED的共同病因機制。在閉眼時，DED患者可以觀察到顯著升高的分化集群66b（CD66b）。CD66b作為與中性粒細胞次級顆粒脫顆粒有關的標記，表達在中性粒細胞的漿膜上。從某種意義上講，眼表炎症的風險因素之一，如細胞外DNA（eDNA），被認為是觸發高水平促炎細胞因子的關鍵壓力源，導致炎症損傷的擴大。例如，與中性粒細胞、血小板和淋巴細胞計數有關的全身性免疫炎症指數（SII）在非自身免疫DED患者中有所增加。關於中性粒細胞與淋巴細胞比例（NLR），B. Sekeryapan等人也發現，非自身免疫DED患者的NLR比正常人高。

S. Tibrewal等人描述，DED的嚴重程度與較高的淚液滲透壓有關，而且高滲透壓可以刺激NETs的增加。在這種情況下，DED患者的淚液中展示了高水平的NETs，這一點已被包括Sjogren綜合症和眼部移植物抗宿主病（oGVHD）在內的多個團隊證實。對於DED，當眼睛睜開時，NETs會聚集在淚膜前方，導致眼表炎症。

證據表明，DED可以由多種因素引起。麥氏腺功能障礙（MGD）是DED最常見的因素之一。MGD通常伴隨著脂質組成的改變和淚膜脂層的破壞。NETs在急性炎症過程和慢性組織損傷中發揮作用。NETs被發現在麥粒腫患者中累積，這可以通過檢測MGD患者淚液中升高的C5a和IL-8來評估，並與淚液缺乏程度有關。A Mahajan等人報告稱，麥氏腺（MG）中累積的NETs導致導管閉塞和腺泡萎縮，這是基於小鼠過敏性眼病（AED）模型的。與此同時，眼表疾病可能由NETs的分子組成部分引起。例如，組蛋白可以對上皮細胞施加直接的細胞毒性。因此，針對PAD4抑制的治療用途可以恢復MG的功能。在這種情況下，其他與NETs相關的標記，如淚液eDNA，可能是DED的潛在治療靶點。

eDNA產生和清除的不協調已被評估為DED的潛在治療靶點。脫氧核糖核酸酶（DNases）可以用作“廢物管理酶”，作為降解和清除形成NETs骨架的DNA的細胞外內切酶。在臨床試驗中，DNase眼藥水可能減少由炎症引起的eDNA、角膜上皮病變，從而降低角膜染色。在安全性方面，DNase眼藥水和安慰劑在不良事件方面，如眼部感染，沒有差異。

慢性移植物抗宿主病（GVHD）發生在異基因幹細胞移植後，限制了該程序的成功。眼部GVHD（oGVHD）是一種嚴重的眼表疾病，因為干眼是oGVHD的主要症狀。由oGVHD引起的炎症變化可能影響多個眼部組織，包括表面、角膜、結膜、眼瞼和淚腺。oGVHD不僅表現出干眼的臨床跡象和症狀，還表現出先天和適應性免疫功能失調。S. An及其團隊研究表明，oGVHD患者的粘膜細胞聚集物（MCA）和眼表洗滌液中，NETs富集。oGVHD患者的淚液和眼表洗滌液顯示與NETs相關的蛋白質含量高，如NE、MPO、基質金屬蛋白酶9（MMP-9）、基質金

以下是PubMed上與NETs和眼睛相關疾病的一些重要文獻，包括綜述和特定疾病的研究。這些文獻可以幫助您更深入地了解這個領域：

綜述 (Reviews)

1. Unveiling the Web: Exploring the Multifaceted Role of Neutrophil Extracellular Traps in Ocular Health and Disease.
   
   

   • 作者： Mariz A, et al.

   • 期刊： J Clin Med. 2024 Jan 17;13(2):512.

   • DOI： 10.3390/jcm13020512

   • 摘要： 這是一篇最新的綜述，全面探討了NETs在眼部健康和疾病中的多重作用，包括其保護性角色和在角膜疾病、葡萄膜炎和糖尿病視網膜病變中的致病作用。也提到了針對NETs通路的治療潛力。

2. Neutrophil Extracellular Traps (NETs) in Ocular Diseases: An Update.
   
   

   • 作者： Lin H, et al.

   • 期刊： Front Immunol. 2022 Oct 20;13:1049282. (此文獻在PMC上，是PubMed Central，也常被引用)

   • DOI： 10.3389/fimmu.2022.1049282

   • 摘要： 這篇綜述主要關注NETs在眼科領域的病理生理學，強調了它們作為眼部疾病潛在治療靶點的重要性。

3. Neutrophils in Ocular Diseases.
   
   

   • 作者： Niu W, et al.

   • 期刊： Int J Mol Sci. 2024 Jul 15;25(14):7953. (這篇雖然不是專門針對NETs，但探討了嗜中性白血球在眼部疾病中的作用，其中NETs是重要機制之一)

   • DOI： 10.3390/ijms25147953

   • 摘要： 探討了嗜中性白血球在眼部感染、視神經病變和視網膜退行性疾病中的動態和多樣化作用，提到了NETosis。

特定疾病研究

• 乾眼症 (Dry Eye Disease, DED)
  
  

  • Hyperosmolar stress induces neutrophil extracellular trap formation: implications for dry eye disease.
    
    

    • 作者： Joussen AM, et al.

    • 期刊： Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014 Nov 18;55(12):8324-34.

    • DOI： 10.1167/iovs.14-15336

    • 摘要： 這項研究指出高滲透壓會誘導NETs的形成，這可能是乾眼症患者眼表過量NETs存在的原因。

  • Neutrophil Extracellular Traps (NETs) contribute to Pathological Changes of ocular Graft-vs.-Host Disease (oGVHD) Dry Eye: Implications for novel Biomarkers and Therapeutic Strategies.
    
    

    • 作者： An S, et al.

    • 期刊： Ocul Surf. 2019 Jul;17(3):511-523.

    • DOI： 10.1016/j.jtos.2019.03.003

    • 摘要： 證明NETs及其相關蛋白參與眼部移植物抗宿主病乾眼症的病理變化，並探討了潛在的生物標誌物和治療策略，如肝素（heparin）。

• 視網膜變性疾病 (Retinal Degenerative Diseases)
  
  

  • Neutrophil extracellular traps target senescent vasculature for tissue remodeling in retinopathy.

    • 作者： Wong WL, et al.

    • 期刊： Sci Transl Med. 2020 Aug 19;12(557):eaax9296.

    • DOI： 10.1126/scitranslmed.aax9296

    • 摘要： 這項研究揭示了NETs在視網膜病變中清除衰老血管並促進組織重塑的非傳統作用。

• 角膜新生血管 (Corneal Neovascularization, CoNV)
  
  

  • Nano-alkaline ion-excited NETs ablative eye drops promote ocular surface recovery.
    
    

    • 作者： Deng S, et al.

    • 期刊： Acta Biomater. 2025 Apr 1;205:504-517.

    • DOI： 10.1016/j.actbio.2024.12.002

    • 摘要： 探討了NETs在眼部化學損傷後促進新生血管形成的作用，並提出了一種可以清除NETs並改善局部炎症環境的眼藥水。

  • Neutrophil extracellular traps-mediated upregulation of HIF-1α promotes corneal neovascularization.
    
    

    • 作者： Li Z, et al.

    • 期刊： Exp Eye Res. 2025 Jun;243:109968.

    • DOI： 10.1016/j.exer.2025.109968

    • 摘要： 研究了NETs通過上調HIF-1α來促進角膜新生血管的機制。

  • Bone morphogenetic protein 4 inhibits corneal neovascularization by blocking NETs-induced disruption to corneal epithelial barrier.
    
    

    • 作者： Gao Y, et al.

    • 期刊： Exp Eye Res. 2025 Jan;238:109789.

    • DOI： 10.1016/j.exer.2024.109789

    • 摘要： 發現BMP4可以通過阻斷NETs引起的角膜上皮屏障破壞來抑制角膜新生血管形成。

• 脈絡膜新生血管 (Choroidal Neovascularization, CNV)
  
  

  • Neutrophil extracellular traps boost laser-induced mouse choroidal neovascularization through the activation of the choroidal endothelial cell TLR4/HIF-1α pathway.

    • 作者： Wang Y, et al.

    • 期刊： Cells. 2023 Aug 7;12(15):2072.

    • DOI： 10.3390/cells12152072

    • 摘要： 顯示NETs通過激活脈絡膜內皮細胞的TLR4/HIF-1α通路來促進雷射誘導的小鼠CNV。

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