失智症患者情緒爆怒與大腦病理變化的關聯性研究

I. 緒論 (Introduction):

失智症是一種影響全球數百萬人的進行性神經退化性疾病，其主要特徵是認知功能的持續衰退，嚴重影響患者的記憶、思考、語言和解決問題的能力，最終損害其獨立生活的能力 。然而，失智症的影響不僅限於認知方面，情緒和行為障礙也是常見且令人困擾的症狀，其中情緒爆怒（如激動、攻擊行為、哭喊等）對患者和照護者都帶來巨大的挑戰 。研究顯示，高達 80% 至 90% 的失智症患者在其病程中會經歷某種形式的行為和心理症狀 。這些情緒和行為變化往往比認知衰退更難以應對，不僅顯著降低了患者的生活品質，也增加了照護者的負擔，往往是患者早期尋求醫療幫助以及最終入住長期照護機構的重要原因 。情緒爆怒的頻繁發生和嚴重程度凸顯了深入理解其根本原因的必要性。透過闡明這些行為與特定大腦病理變化之間的聯繫，我們可以為開發更有效的管理策略和改善患者及其照護者的生活品質奠定基礎。  

本報告旨在深入探討失智症患者情緒爆怒與大腦病理變化之間的複雜關係。報告將分析不同類型失智症中情緒爆怒的特徵，並將其與特定的大腦病理變化聯繫起來，特別關注皮質下血管性失智症 (SCVD) 和白質病變。此外，報告還將探討神經傳導物質和特定腦區在情緒爆怒發生過程中的作用，檢視腦部影像學（如 MRI）在識別與情緒爆怒相關的特定大腦病理特徵方面的應用，並回顧目前醫學界對於透過針對特定大腦病理變化來管理失智症患者情緒爆怒的治療方法和研究進展。

II. 失智症情緒爆怒的常見原因和相關大腦病理變化 (Common Causes and Brain Pathology of Emotional Outbursts in Dementia):

失智症患者的情緒失調是多重因素共同作用的結果。從根本上說，情緒和行為的改變是失智症疾病進程的一部分，通常是由於大腦特定區域的腦細胞（神經元）損失所致 。大腦不同區域控制著不同的功能，因此，神經元損失的位置直接影響著觀察到的行為變化。例如，前額葉負責計劃、專注和控制衝動，當這個區域的細胞受損時，患者可能更難以計劃和保持注意力，變得缺乏動機，並且難以控制自己的衝動，表現出不禮貌或不敏感的行為 。  

此外，溝通能力的下降也會導致患者因無法清晰表達自己的需求、理解周圍環境或跟上他人的對話而感到沮喪、焦慮和憤怒，這些負面情緒累積到一定程度就可能爆發為情緒爆怒 。環境因素也扮演著重要的角色。對於失智症患者來說，環境中的任何變化都可能讓他們感到更加敏感。例如，噪音、擁擠的環境、過度的刺激或日常規律的突然改變都可能使患者感到不知所措，進而觸發情緒反應 。患者自身的情緒狀態，如悲傷、恐懼、壓力、困惑或焦慮，以及潛在的身體不適，如未被發現或無法表達的疼痛、感染、飢餓、口渴、便秘或睡眠不足，以及新藥物的副作用，都可能導致行為改變 。因此，行為變化應被視為一種溝通形式，可能表明患者存在未被滿足的需求或內在的痛苦。識別行為變化的根本原因對於有效應對這些行為至關重要。  

與失智症相關的常見大腦病理變化是多種多樣的，但大多數類型都涉及大腦中特定蛋白質的異常積累，這些蛋白質會干擾腦細胞的正常功能並導致神經退化 。例如，阿茲海默症的病理特徵是β-澱粉樣蛋白斑塊和tau蛋白神經纖維纏結在大腦中的積累 。額顳葉失智症則與tau蛋白、TDP-43或融合肉瘤蛋白 (FUS) 的積累有關 。路易體失智症的特徵是α-突觸核蛋白形成的路易體在大腦中的沉積 。血管性失智症是由於腦部供血受損導致的腦組織損傷，這可能由大血管和小血管疾病以及中風引起 。白質病變，也稱為白質高信號 (WMH)，在老年人群中非常常見，並且與認知衰退、中風、失智症和憂鬱症的風險增加有關 。雖然特定的蛋白質積累與不同類型的失智症相關，但由此導致的神經元功能障礙和損傷可能對行為和情緒產生重疊的影響。無論最初的觸發因素是什麼，例如澱粉樣蛋白斑塊還是路易體，神經元損傷在參與情緒調節的大腦區域的下游後果都可能表現為相似的行為症狀。  

III. 皮質下血管性失智症 (SCVD) 與情緒爆怒 (Subcortical Vascular Dementia (SCVD) and Emotional Outbursts):

皮質下血管性失智症 (SCVD) 是血管性失智症中最常見的類型，主要是由大腦深處的小血管疾病引起的 。這些微小的血管隨著時間的推移可能會發展出厚實的血管壁，變得僵硬和扭曲，導致血液難以順暢地通過。結果，由這些血管供應的大腦皮質下區域，主要是白質，會因為氧氣和營養供應不足而受損 。這種損傷主要影響白質，白質由連接大腦不同區域並促進快速信息傳遞的神經纖維組成 。SCVD 也可能影響其他皮質下結構，例如基底神經節和丘腦，這些區域參與感覺處理、動機和情緒調節 。Binswanger 病是一種特定的 SCVD，其特徵是廣泛的、微觀的白質損傷 。  

皮質下白質的損傷會中斷大腦不同區域之間的信號傳遞，包括那些負責情緒控制和表達的區域 。SCVD 特別影響個體表達和控制情緒的能力 。情緒不穩 (Emotional Lability) 是 SCVD 患者常見的症狀，表現為快速且誇大的情緒變化，例如無法控制地哭泣或大笑，或者情緒反應與當前的情境明顯不符 。這種現象的發生是因為 SCVD 中白質束的中斷削弱了大腦調節和調控情緒反應的能力，導致情緒反應性和不穩定性增加。白質作為大腦的通信網絡，其在 SCVD 中的損傷會擾亂參與情緒處理和控制的區域之間的信息流動，從而導致誇大和不可預測的情緒反應。  

SCVD 患者也可能出現淡漠 (Apathy)，這是一種缺乏動機和主動性的狀態，有時會被誤認為是憂鬱症 。然而，憂鬱症本身也是 SCVD 的常見併發症 。淡漠反映了情緒驅動力的缺乏，而憂鬱症則涉及更普遍的負面情緒狀態。這兩種情況在 SCVD 中的共存表明，血管性腦損傷與情緒調節之間存在複雜的相互作用。血管損傷可能會影響參與動機和情緒的不同神經迴路。此外，SCVD 患者也可能經歷短暫的強烈情緒爆發，這是一種稱為假性延髓效應的病症，本身並非憂鬱症的一種形式 。  

IV. 失智症患者的白質病變及其對情緒行為的影響 (White Matter Lesions and Emotional Behavior in Dementia):

白質高信號 (WMH) 是在包括阿茲海默症和血管性失智症在內的各種失智症中常見的腦部影像學發現，其發生頻率和嚴重程度通常隨著年齡的增長而增加 。WMH 的嚴重程度可以使用 Fazekas 量表等方法進行評估 。研究表明，即使在沒有被診斷為失智症的老年人中，WMH 的嚴重程度也與認知功能下降有關，特別是在工作記憶和情節記憶方面 。這表明白質病變並非血管性失智症所獨有，而是可以影響不同類型失智症患者的認知能力。  

白質病變可能會影響連接前額葉皮層和皮質下區域（如杏仁核）的神經通路，這些通路在情緒調節中起著關鍵作用 。前額葉皮層負責執行功能，包括情緒調節和反應抑制，而杏仁核則主要參與情緒信息的處理。因此，前額葉皮層和皮質下區域之間白質束的損傷可能會擾亂情緒驅動力和執行控制之間的平衡，從而可能導致情緒失調。這種情況的發生是因為前額葉皮層對杏仁核等皮質下區域產生情緒反應具有自上而下的控制作用。白質病變可能會削弱這種控制，導致情緒反應增強，難以抑制不恰當的情緒表達。  

此外，研究表明白質病變與憂鬱症的發生率顯著相關 。白質損傷可能影響腦血流、血腦屏障功能和炎症反應，這些因素都被認為與憂鬱症的病理生理學有關 。白質損傷主要影響神經纖維的髓鞘，使其容易受到缺血、缺氧和炎症刺激的影響。因此，失智症患者中白質病變與憂鬱症的關聯性可能反映了參與情緒調節的大腦迴路中存在的共同脆弱性。這種聯繫可能是由於特定白質束的中斷，這些白質束對於維持穩定的情緒至關重要，或者它可能反映了白質對各種病理過程更普遍的脆弱性。  

V. 不同類型失智症中情緒爆怒的比較分析 (Comparative Analysis of Emotional Outbursts Across Dementia Types):

不同類型的失智症在情緒爆怒的特徵和相關的大腦病理變化方面存在顯著的差異。

• 阿茲海默症 (Alzheimer's Disease): 阿茲海默症患者常見的情緒和行為變化包括焦慮、恐懼、易怒、沮喪、淡漠、猜疑、妄想、幻覺和睡眠障礙 。情緒爆怒可能源於患者無法理解周圍發生的事情、記憶力喪失導致的挫敗感以及對環境變化的敏感性增加 。阿茲海默症的腦病理主要涉及海馬體（記憶形成）和皮質的β-澱粉樣蛋白斑塊和tau蛋白神經纖維纏結，晚期會影響到額葉（執行功能、情緒調節） 。阿茲海默症病理從海馬體發展到皮質（包括額葉）的過程，與情緒和行為症狀的出現和惡化相關。早期的記憶喪失可能導致沮喪，而後期的額葉受累則可能損害衝動控制和情緒調節，從而導致情緒爆發。  

• 路易體失智症 (Lewy Body Dementia): 路易體失智症患者可能出現波動的認知功能、視幻覺、帕金森病樣運動障礙、睡眠障礙以及情緒和行為變化 。一種特定的情緒變化是假性延髓效應 (Pseudobulbar Affect, PBA)，表現為與實際情緒不符的無法控制的哭泣或大笑 。路易體失智症的腦病理特徵是α-突觸核蛋白形成的異常沉積物（路易體）積累在大腦中，影響運動、情緒和邏輯關聯等腦功能，小腦可能也參與其中 。路易體存在於參與情緒調節的大腦區域，特別是小腦，這可能解釋了這種失智症中獨特的假性延髓效應症狀。  

• 額顳葉失智症 (Frontotemporal Dementia): 額顳葉失智症主要影響大腦的額葉和顳葉，導致人格、行為和語言方面的顯著變化 。行為變異型額顳葉失智症 (bvFTD) 的特徵是難以控制行為、社交不當、缺乏同理心、衝動和情緒淡漠，情緒爆怒也可能發生 。bvFTD 的腦病理涉及額葉和顳葉的萎縮，以及tau蛋白、TDP-43或FUS蛋白的異常積累 。FTD 對額葉的直接影響，額葉對於衝動控制和社會行為至關重要，可能解釋了這種失智症中行為變化（包括情緒爆怒）的突出性。  

• 血管性失智症 (Vascular Dementia): 血管性失智症的症狀多種多樣，取決於腦部血管損傷的位置和程度，可能類似於阿茲海默症的症狀，包括記憶力減退、混亂和溝通問題，以及情緒和行為的改變 。常見的情緒變化包括憂鬱、焦慮和淡漠，情緒波動和易哭泣也可能發生 。情緒爆怒的特徵和頻率可能因血管損傷的具體位置而異，例如影響皮質下區域的血管損傷可能更容易導致情緒不穩 。血管性失智症的異質性，由於腦損傷的位置和程度各不相同，導致了廣泛的情緒和行為表現。  

VI. 神經傳導物質的角色 (The Role of Neurotransmitters):

關鍵的神經傳導物質在調節情緒方面發揮著複雜的作用。血清素在情緒調節、衝動控制、睡眠和食慾方面至關重要 。低水平的血清素與憂鬱、焦慮、易怒和攻擊性增加有關 。多巴胺參與獎勵、動機、運動和情緒的調節 。多巴胺系統的失調與激動和攻擊行為有關 。去甲腎上腺素與警覺性、注意力和情緒反應有關 。去甲腎上腺素系統的過度活躍可能導致情緒反應增強 。乙醯膽鹼在學習、記憶和認知功能中起著關鍵作用 。雖然乙醯膽鹼主要與認知功能相關，但膽鹼能系統的缺陷也可能影響行為和情緒。  

失智症的腦病理會嚴重擾亂這些神經傳導物質系統，導致情緒不穩定和爆怒。在阿茲海默症中，特定腦區的血清素濃度降低，血清素受體的數量也減少，這可能導致憂鬱和攻擊行為 。多巴胺系統在阿茲海默症中也可能失調，血清素的缺乏可能導致多巴胺活動的失調，進而影響激動和攻擊行為 。前額葉皮層中血清素和多巴胺系統之間的相互作用對於調節衝動性攻擊行為至關重要，而這種相互作用的破壞，通常是由於血清素功能低下和多巴胺功能亢進，可能是失智症患者情緒爆怒的潛在機制。血清素通常對攻擊行為具有抑制作用，而多巴胺則與獎勵和動機相關。當血清素的抑制控制減弱，多巴胺的興奮驅動力增強時，可能會導致衝動性和攻擊性增加 。在額顳葉失智症中，神經傳導物質系統的改變也可能導致行為和情緒障礙。血管性失智症中，腦血管損傷可能影響神經傳導物質的釋放、再攝取和代謝，從而影響情緒調節。因此，針對神經傳導物質失衡，特別是血清素和多巴胺，已成為藥物治療失智症患者激動和情緒爆怒的一個關鍵策略。理解這些神經化學物質在情緒和行為中的重要作用，促使人們使用調節大腦中這些物質水平或活性的藥物來緩解破壞性的情緒症狀。  

VII. 特定腦區與情緒失調 (Specific Brain Regions and Emotional Dysregulation):

特定的大腦區域在情緒調節中起著核心作用，其中前額葉和杏仁核尤為重要。前額葉皮層在執行功能（如計劃、決策、工作記憶）、情緒調節和反應抑制方面發揮著至關重要的作用 。杏仁核是邊緣系統的關鍵組成部分，主要負責處理情緒信息，尤其是恐懼和憤怒等負面情緒 。  

這些區域的病理變化，如萎縮、病變或蛋白質沉積，會嚴重損害情緒控制能力。在阿茲海默症患者中，前額葉和杏仁核的灰質萎縮與激動、攻擊和異常運動行為有關 。額顳葉失智症中，額葉的萎縮直接導致衝動控制減弱、社交不當和情緒失調 。研究表明，左側前額葉損傷可能導致更強烈的正面情緒反應，而右側前額葉損傷則與社會情感障礙有關 。前額葉皮層的萎縮是許多類型失智症中常見的病理發現，它會損害大腦對源於皮質下區域的情緒反應進行自上而下控制的能力，導致情緒反應性增加和難以控制情緒爆發。前額葉皮層就像大腦的「煞車」，可以抑制衝動行為和強烈的情緒。當它受損時，這種制動機制就會減弱，導致情緒失調的可能性更大。在路易體失智症中，額葉的早期損傷也可能影響情緒調節 。血管性失智症中，影響前額葉或其與皮質下區域連接的血管損傷可能導致執行功能障礙和情緒問題 。此外，包括前額葉皮層和杏仁核在內的顯著性網絡的損傷與早期失智症的行為變化有關，這表明該網絡處理和響應內部和外部刺激的能力受到干擾，導致情緒失調 。顯著性網絡幫助我們判斷什麼是重要的以及如何做出反應。如果這個網絡因失智症病理而受損，可能會導致不恰當或過度的情緒反應。  

VIII. 腦部影像學 (MRI) 在識別相關病理方面的應用 (Application of Brain Imaging (MRI) in Identifying Relevant Pathology):

磁共振成像 (MRI) 是一種強大的非侵入性神經影像學技術，可以提供大腦結構的詳細圖像 。MRI 可以有效地檢測和量化白質病變（如白質高信號）的體積和位置 。此外，MRI 還可以顯示大腦特定區域的萎縮情況，例如阿茲海默症中的海馬體萎縮或額顳葉失智症中的額葉和顳葉萎縮 。MRI 允許在活體中可視化與失智症相關的結構性腦變化，為將特定病理與行為症狀（如情緒爆怒）聯繫起來提供了關鍵證據。透過讓研究人員和臨床醫生能夠看到大腦的物理變化，MRI 有助於建立腦損傷和可觀察到的行為之間的相關性，從而有助於診斷和理解疾病機制。  

MRI 的擴散張量成像 (DTI) 技術可以評估白質的微觀結構，揭示在標準 MRI 檢測到 WMH 之前可能發生的變化 。功能性 MRI (fMRI) 可以測量大腦活動，有助於識別與激動相關的前額葉和皮質下區域之間的活動失衡 。研究利用 MRI 發現，tau 蛋白在大腦中（特別是在影響反應外部世界和自身想法的顯著性網絡中）的積累與早期失智症患者的行為症狀水平相關 。MRI 研究還表明，前額葉和杏仁核等特定腦區的萎縮與阿茲海默症患者的激動、攻擊和異常運動行為有關 。縱向 MRI 研究可以追蹤腦病理的進展及其與情緒爆怒的發生和嚴重程度隨時間的相關性，為不同類型失智症中這些症狀的自然病程提供有價值的資訊。觀察同一個體中腦部變化和行為症狀如何共同演變，可以加強特定病理與情緒失調之間因果關係的證據。  

IX. 目前針對大腦病理變化的治療方法和研究進展 (Current Treatment Approaches Targeting Brain Pathology):

目前用於管理失智症情緒爆怒的策略包括藥理學和非藥理學干預。非藥理學干預是管理失智症行為障礙的基石，包括調整環境（如減少噪音和雜亂）、建立一致的日常規律、簡化環境、提供患者熟悉的和有安全感的物品、轉移患者的注意力、使用積極的溝通技巧以及理解和回應患者的情緒需求 。藥理學干預通常在非藥理學方法無效或患者對自身或他人構成危險時才考慮使用 。目前，唯一被美國食品藥物管理局 (FDA) 批准用於治療阿茲海默症相關激動的非典型抗精神病藥是布瑞哌唑 (Brexpiprazole) 。其他藥物，如抗憂鬱藥（例如西酞普蘭、氟西汀、舍曲林）、抗焦慮藥（例如勞拉西泮、奧沙西泮）和抗精神病藥（例如阿立哌唑、喹硫平、利培酮），也常被「標籤外使用」以管理情緒爆怒和其他相關行為 。對於情緒不穩（如假性延髓效應），可以使用特定的藥物，如 Nuedexta 。雖然藥物治療可以幫助控制情緒爆怒的症狀，但它們通常伴隨著顯著的副作用，因此，針對潛在原因和觸發因素的非藥理學干預通常被認為是首選的一線方法。  

一些治療方法旨在解決潛在的神經傳導物質失衡或管理與特定腦病理相關的症狀。例如，抗憂鬱藥，如選擇性血清素再攝取抑制劑 (SSRIs)，通過增加大腦中血清素的水平來發揮作用，可能有助於改善與低血清素水平相關的情緒障礙，如憂鬱和易怒 。非典型抗精神病藥主要通過影響多巴胺和血清素通路來減輕激動、幻覺和妄想等症狀 。目前的研究也正在探索針對特定腦病理的潛在治療方法，例如針對β-澱粉樣蛋白和tau蛋白積累的藥物，但這些方法目前主要處於研究階段。  

針對情緒失調神經基礎的持續研究對於開發更有效的治療方法至關重要。目前的研究重點在於更深入地理解失智症中神經傳導物質系統和特定腦區的功能障礙如何導致情緒失調 。未來的治療方法可能包括更精準地針對特定神經通路或蛋白質積累的藥物，以及非侵入性腦刺激技術（如經顱磁刺激）來調節大腦活動 。未來旨在闡明不同失智症亞型中情緒爆怒的精確神經生物學機制的研究，有望開發出更具針對性且副作用更小的有效治療干預措施。  

X. 結論 (Conclusion):

失智症患者的情緒爆怒是多種因素複雜相互作用的結果，涉及不同類型失智症的特定大腦病理變化，包括神經元損失、蛋白質積累、血管損傷和白質病變。這些病理變化會影響參與情緒調節的神經傳導物質系統和特定腦區（如前額葉和杏仁核）的功能，導致情緒不穩定和行為障礙。

深入理解失智症患者情緒爆怒與大腦病理之間的複雜關係，對於準確診斷不同類型的失智症至關重要。這有助於制定更個性化的管理策略，包括藥理和非藥理干預措施，以改善患者的生活品質和減輕照護者的負擔。持續的研究對於開發更有效的、針對特定腦病理的治療方法至關重要，有望在未來顯著改善失智症患者的情緒和行為症狀。因此，一個全面的方法，考慮到腦病理、神經傳導物質功能、環境因素和個體患者需求的相互作用，對於有效管理失智症患者的情緒爆怒和改善整體照護至關重要。