CCL7/MCP3 和預後的關係

MCP-3對COVID預後嚴重性的預測能力

「Plasma IP-10 and MCP-3 levels are highly associated with disease severity and predict the progression of COVID-19」。該研究旨在探討血漿樣本中IP-10和MCP-3的水平是否與COVID-19的嚴重程度和預後有關，以期找到更準確的預測指標。

這項研究的背景是，自2019年12月首次報告了由嚴重急性呼吸道綜合症冠狀病毒2引起的冠狀病毒疾病2019（COVID-19）爆發以來，不斷對公共健康造成嚴重威脅，迫切需要確定疾病嚴重程度和進展的生物標記。

該研究共對50名COVID-19患者（包括11名危重患者、25名嚴重患者和14名中度患者）的血漿樣本進行了48種細胞激素的測量和分析，並結合臨床數據進行了深入分析。

研究結果顯示，在COVID-19患者中，有14種細胞激素的水平顯著升高，並且在不同疾病嚴重程度的患者中表現出不同的表達情況。此外，經驗表明，在疾病進展過程中，與疾病嚴重程度高度相關的細胞因子，如IFN-γ誘導的蛋白質10、單核細胞趨化蛋白-3、肝細胞生長因子、單核細胞誘導的γ-IFN和巨噬細胞炎性蛋白1α，在危重患者中顯著升高，其次是嚴重患者，然後是中度患者。對16例患者進行的5種細胞激素的連續檢測顯示，持續高水平與疾病惡化的進展和致命結果相關。此外，IFN-γ誘導的蛋白質10和單核細胞趨化蛋白-3對COVID-19的進展具有優異的預測能力，結合這兩種細胞激素的檢測結果，在受試者操作特徵曲線下面積最大，達到0.99的值。

綜合上述結果，該研究發現了與COVID-19的疾病嚴重程度和進展高度相關的生物標記。這一發現有助於我們更深入地了解嚴重急性呼吸道綜合症冠狀病毒2感染的免疫病理機制，並為尋找潛在的治療靶點和策略提供了指引。

總之，MCP-3被證明在COVID-19的預後嚴重性預測中具有顯著的能力。未來的研究可能會進一步驗證這些發現，並探討如何將這些生物標記應用於臨床實踐，以更好地指導疾病的診斷和治療。

MCP-3被發現和ICU住院及死亡率相關

COVID-19是一種由一種新型冠狀病毒SARS-CoV-2引起的全球性傳染病。該病導致不同程度的疾病表現，其中大多數患者表現為輕度到中度的症狀，約15%的患者進展為嚴重的肺炎，其中5%最終因急性呼吸窘迫綜合症（ARDS）、敗血症休克和/或多器官功能衰竭而入住重症監護單元（ICU），並呈現較高的死亡率。改善這些患者的臨床結果面臨兩個主要障礙：一是未能確定與致命結果相關的決定性細胞因子，二是無法確定個別患者是否具有入住ICU和死亡的高風險。

嚴重的SARS-CoV-2感染中出現細胞因子風暴，這被認為與較差的臨床預後和致命的多器官功能障礙綜合症有關。最近的研究已確定MCP-3、IP-10、IL-6等細胞因子是COVID-19進展的良好預測因子，然而，目前還沒有一個計算ICU入住機率的演算法。識別重要的細胞因子並制定統一的細胞因子風暴評估標準對於優化臨床管理至關重要。

該研究將共242名COVID-19的ICU/非ICU患者分配到訓練組（n=136）、內部測試組（n=45）和外部測試組（n=61）。所有三組的疾病發作至入院的中位時間相似。

在入院的前72小時內，前瞻性地收集了血清樣本。首先，在共181名COVID-19患者（訓練組和內部測試組）中對48種細胞因子進行了多重篩查。 ICU患者與非ICU患者之間的細胞因子概況截然不同。17種促發炎細胞因子的水平，在ICU患者中顯著升高，包括IL-8、IP-10、MCP-1、MCP-3、MIP-1α、IL-1α、IL-1ra、IL-6、IL-10、IL-16、IL-17A、IL-18、IFN-γ、M-CSF、β-NGF、HGF和SCF。與非ICU患者相比，ICU患者的3種細胞因子RANTES、GM-CSF和TRAIL的水平顯著降低。

COVID和細菌敗血症CRS的異同

進一步將ICU患者的細胞因子概況與活躍的細菌敗血症患者（通過電致發光測量產生的未發表數據）以及由於抗BCMA CAR-T細胞治療引起的嚴重（3-4級）CRS患者進行了比較（圖1a）。一般來說，細菌敗血症和CAR-T細胞引起的CRS對細胞因子的反應比SARS-CoV-2感染更為廣泛。雖然在COVID-19 ICU患者、細菌敗血症和CAR-T細胞引起的CRS中都一致觀察到IL-6的水平顯著升高，但只有COVID-19和CAR-T細胞引起的CRS患者中才發現MCP-3水平升高，而細菌敗血症患者中未發現這種現象。

這項研究使用了隨機森林模型，基於細胞因子在識別ICU和非ICU患者之間的能力，對48種細胞因子進行了排名。結果發現，MCP-3在所有細胞因子中排名第一，其次是IL-8、IL-6、MCP-1、IL-10、IL-1ra、RANTES、HGF、IL-1α和β-NGF。此外，利用LASSO回歸算法，也找到了一組包括IL-6、MCP-3、IL-8、IL-10、β-NGF、IL-2、MCP-1、HGF、RANTES和IL-1β等10種細胞因子，用於區分ICU和非ICU患者。

這些細胞因子通過隨機森林模型和LASSO回歸算法選擇後，進行了邏輯回歸模型的訓練，其中以MCP-3和IL-8的組合被識別為預測ICU入住的最強預測因子，其P值小於0.05。這些細胞因子的權重通過邏輯回歸模型進行計算，然後將這些加權濃度相加，從而得出每個個體患者需要入住ICU的預測概率。使用MCP-3/IL-8演算法計算ICU入住的概率，使用數學方程：ln [p/(1−p)] = −9.0002 + 1.1985 × ihs (MCP-3) + 1.5457 × ihs (IL-8)。

該演算法的性能通過ROC分析進行評估，在內部測試組中，預測的閾值設置在0.422，最大化Youden指數。在內部和外部測試組中，ROC曲線下面積（AUC）分別為0.985和0.969。在內部測試組中，陽性預測值和陰性預測值分別計算為83.3％（5/6）和100％（39/39）。此外，4名非ICU患者在入院時被識別出具有較高的MCP-3/IL-8得分，其中2名最終轉入ICU並因疾病惡化而死亡。ICU患者的免疫分數顯著高於非ICU患者。

在所有參與的242名患者中，高MCP-3/IL-8得分子組（範圍從0.524到0.999）相比低得分子組（範圍從0.000到0.343），在ICU入住和死亡方面有顯著較高的概率。此外，高得分組的患者中，較常見的治療措施包括皮質類固醇（91.3％對44.9％，P < 0.0001）、ECMO（10.9％對0.5％，P < 0.0001）和腎功能替代治療（43.5％對1％，P < 0.0001）。

組織活檢和屍檢研究顯示，COVID-19患者的肺臟病理學表現為擴散性肺泡損傷，單核細胞和巨噬細胞滲入氣道。由於MCP蛋白和IL-8能夠趨化和活化單核細胞、活化T細胞、中性粒細胞和其他免疫細胞，因此過度產生MCP蛋白和IL-8與致命的細胞因子風暴和病理表現相關。

總之，這項研究確定了化學趨化因子和IL-6是嚴重細胞因子風暴的決定性因子。MCP-3/IL-8分數為臨床管理提供了潛在的有意義的風險層次，通過在個體患者中評估細胞因子風暴的嚴重程度，並區分具有致命臨床結果的患者。這些發現推動了以前的研究，有助於優化目前對COVID-19的臨床管理。